{"id":1958,"date":"2020-12-14T18:03:23","date_gmt":"2020-12-14T17:03:23","guid":{"rendered":"https:\/\/www.blog-lecerveau.org\/?p=9244"},"modified":"2022-01-04T21:07:03","modified_gmt":"2022-01-04T20:07:03","slug":"percee-majeure-dans-notre-comprehension-du-repliement-des-proteines","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.blog-lecerveau.org\/avance\/2020\/12\/14\/percee-majeure-dans-notre-comprehension-du-repliement-des-proteines\/","title":{"rendered":"Perc\u00e9e majeure dans notre compr\u00e9hension du repliement des prot\u00e9ines"},"content":{"rendered":"

\"\"Le 30 novembre dernier, les r\u00e9sultats d\u2019une comp\u00e9tition de pr\u00e9diction de la structure des prot\u00e9ines appel\u00e9e \u00ab CASP \u00bb (Critical assessment of structure prediction) ont \u00e9t\u00e9 rendus publics. \u00c0 chaque deux ans, une centaine d\u2019\u00e9quipe dans le monde tentent de d\u00e9couvrir \u00e0 l\u2019aide de logiciels la structure tridimensionnelle de certaines prot\u00e9ines que l\u2019on a r\u00e9ussi \u00e0 identifier par d\u2019autres moyens exp\u00e9rimentaux. Depuis 2006, les taux de succ\u00e8s de ces logiciels oscillaient entre 30 et 40%. Puis, en 2018, le logiciel AlphaFold de la branche Deep Mind de Google, qui utilisent les r\u00e9seaux de neurones artificiels (le fameux \u00ab\u00a0deep learning\u00a0\u00bb), a fait une entr\u00e9e fracassante dans la partie avec un taux de succ\u00e8s de pr\u00e8s de 60% ! C\u2019est la m\u00eame approche que Deep Mind avait d\u00e9ploy\u00e9 dans son logiciel AlphGo qui avait battu en 2016 le champion du monde du jeu de Go<\/span><\/a>. Or les performances d\u2019AlphaFold(2), la version 2020 du logiciel, lors de la comp\u00e9tition de cette ann\u00e9e<\/span><\/strong><\/a> marquent, selon certains, un tournant majeur dans l\u2019un des plus grands d\u00e9fis de la biologie puisque le logiciel a d\u00e9crit la structure tridimensionnelle des prot\u00e9ines avec un taux de succ\u00e8s m\u00e9dian de 92% pour l\u2019ensemble des prot\u00e9ines soumises et de 87% pour les prot\u00e9ines dont la structure \u00e9tait jug\u00e9e comme \u00e9tant particuli\u00e8rement difficile \u00e0 r\u00e9soudre ! Est-ce le d\u00e9but d\u2019une nouvelle \u00e8re ? C\u2019est ce qu’affirment en tout cas certaines personnes qui travaillent dans le domaine.<\/p>\n

Pour comprendre \u00e0 quel point tout cela est fascinant, il faut se rappeler que depuis que l\u2019on a cartographi\u00e9 l\u2019ensemble du g\u00e9nome humain<\/span><\/strong><\/a> il y a un peu moins de vingt ans, on conna\u00eet la s\u00e9quence des g\u00e8nes codant pour des prot\u00e9ines<\/a><\/span>. Cela nous permet de conna\u00eetre la suite d\u2019acides amin\u00e9s qui constitue ce que l\u2019on appelle la structure primaire d\u2019une prot\u00e9ine, c\u2019est-\u00e0-dire le collier de perles d\u2019acides amin\u00e9s qui s\u2019encha\u00eenent l\u2019un apr\u00e8s l\u2019autre pour la former. Mais ces acides amin\u00e9s poss\u00e8dent des charges \u00e9lectriques et des atomes qui s\u2019attirent et se repoussent, de sorte que la cha\u00eene d\u2019acides amin\u00e9es va tr\u00e8s vite se replier sur elle-m\u00eame pour former une sorte de gros globule en 3D aux milles fonctions toutes aussi essentielles pour la cellule les unes que les autres. Dans les neurones, les prot\u00e9ines forment par exemple tous les canaux ioniques qui rendent possible l\u2019influx nerveux<\/a> <\/span>ou tous les r\u00e9cepteurs de neurotransmetteurs au niveau des synapses<\/span><\/a>, rien que \u00e7a\u2026<\/p>\n

Depuis un demi-si\u00e8cle on cherche \u00e0 comprendre comment se replient les prot\u00e9ines pour acqu\u00e9rir leur forme tridimensionnelle qui va leur donner leur fonction dans l\u2019organisme. C\u2019est long et pas facile avec les approches exp\u00e9rimentales comme la cristallographie aux rayons X, la spectroscopie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique nucl\u00e9aire ou la cryomicroscopie \u00e9lectronique. Et c\u2019est carr\u00e9ment fastidieux avec des r\u00e9sultats tr\u00e8s moyens avec les approches de mod\u00e9lisation informatique. Il y a juste trop de possibilit\u00e9s, trop de degr\u00e9s de libert\u00e9. Prenons par exemple l\u2019enzyme lysozyme qui est impliqu\u00e9e dans la d\u00e9fense contre les infections bact\u00e9riennes et que l\u2019on retrouve chez de nombreuses esp\u00e8ces animales. Chez la poule, il comporte 129 acides amin\u00e9s. De combien de fa\u00e7ons une suite de 129 acides amin\u00e9s peut-elle exister ? Comme il y a 20 acides amin\u00e9s de base \u00e0 partir desquels sont form\u00e9s les prot\u00e9ines, cela donne 20129<\/sup>, ou encore 10168<\/sup> : 10 suivi par 168 z\u00e9ros fa\u00e7ons diff\u00e9rentes de faire une prot\u00e9ine de 129 acides amin\u00e9s ! Voyez-vous l\u2019ampleur du probl\u00e8me ?<\/p>\n

Rendu ici, j\u2019aurais le choix entre plonger dans cette complexit\u00e9 et en avoir minimalement pour plusieurs pages \u00e0 tenter de lui rendre justice. Ou bien dire que le temps me manque pour faire une telle recherche et vous laisser avec quelques g\u00e9n\u00e9ralit\u00e9s suppl\u00e9mentaires. Mais j\u2019ai la chance cette semaine de pouvoir opter pour une solution interm\u00e9diaire qui allie un riche travail de vulgarisation scientifique et une \u00e9conomie de temps. Deux excellents r\u00e9dacteurs de science pour un public curieux de ce genre de d\u00e9couverte vont en effet faire le boulot \u00e0 ma place, et en fran\u00e7ais en plus de \u00e7a ! \ud83d\ude09<\/p>\n

Car en lisant d\u2019abord la traduction du magazine Pour la science de l\u2019article de Ewen Callaway<\/a><\/span><\/strong> publi\u00e9 le 30 novembre dernier sur le site web du magazine Nature<\/em>, je me suis dit que je ne pourrais jamais faire mieux que \u00e7a pour raconter cette histoire. M\u00eame impression en \u00e9coutant le vid\u00e9o Youtube de l\u2019excellente cha\u00eene Science \u00c9tonnante<\/span><\/strong>,<\/a> anim\u00e9e par David Louapre, sur cette incursion spectaculaire d\u2019AlphaFold dans le monde des prot\u00e9ines. Si vous avez 22 petites minutes et que vous voulez tout comprendre sur cette affaire, je vous sugg\u00e8re vraiment de visionner cette vid\u00e9o<\/a>. Et si vous n\u2019en avez pas encore assez, allez voir son billet de blogue sur le m\u00eame sujet<\/span><\/strong><\/a> o\u00f9 il creuse davantage certains aspects que sa vid\u00e9o ne lui a pas permis de faire.<\/p>\n

En terminant, comme l\u2019a confi\u00e9 une personne qui travaille activement \u00e0 d\u00e9terminer des structures 3D de prot\u00e9ines de fa\u00e7on exp\u00e9rimentales (et non pas de les pr\u00e9dire avec un logiciel) \u00e0 un de mes amis qui me l\u2019a rapport\u00e9, il y aurait encore pas mal de pain sur la planche pour l\u2019approche exp\u00e9rimentale. Car les prot\u00e9ines se rassemblent souvent en complexes de plusieurs sous-unit\u00e9s, ce qu\u2019on appelle la structure quaternaire des prot\u00e9ines. Et dans ces complexes prot\u00e9iques, les interactions avec d\u2019autres prot\u00e9ines d\u00e9forment leur structure et am\u00e8nent un autre niveau de complexit\u00e9 qui rend leur analyse encore plus difficile. Bref, semble y avoir \u00ab encore de la marge \u00bb, comme disait cette sp\u00e9cialiste.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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